打破校史:苏州大学,首篇Cell!“填补该领域一块重要拼图”!
2024年4月22日,苏州大学周芳芳团队在Cell在线发表题为“Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis”的研究论文,该研究AARS1作为乳酸传感器介导肿瘤细胞中的全局赖氨酸乳酰化。AARS1与乳酸结合并催化形成乳酸-AMP,随后乳酸转移到裂解酶受体残基。
蛋白质组学研究揭示了大量的AARS1靶点,包括p53,其中DNA结合域的赖氨酸120和赖氨酸139被乳酸化。携带本构乳酸化赖氨酸残基的p53变异体的产生和利用表明,p53的AARS1乳酸化阻碍了其液-液相分离、DNA结合和转录激活。在携带野生型p53的癌症患者中,AARS1表达和p53酰化与预后不良相关。在动物模型中,β-丙氨酸破坏乳酸与AARS1的结合,降低p53的乳酸化,并减轻肿瘤的发生。该研究认为AARS1通过将肿瘤细胞代谢与蛋白质组改变相结合而参与肿瘤发生。
据悉,这是苏州大学首次以第一单位在Cell发表研究成果。
代谢异常是癌症的标志。即使有氧气存在,大多数癌细胞也对有氧糖酵解上瘾这种代谢改变,也被称为“Warburg效应”,启动微环境并导致糖酵解中间体(如乳酸)的升高,以支持细胞增殖。有证据表明,乳酸参与调节多种生物过程,如免疫细胞分化、肿瘤免疫监视、纤维化、缺血性损伤,并通过一种被称为乳酸化的表观遗传修饰调节基因表达。后者表明乳酸可以共价修饰蛋白质,但细胞内乳酸被检测并转化为乳酸化的机制尚不清楚。
肿瘤抑制因子p53介导多种功能;作为一种转录因子,它通过激活许多控制DNA修复、细胞周期进程和应激下存活的靶标来保护细胞免受恶性转化。p53的活性在肿瘤发生过程中经常被抑制,超过一半的人类癌症含有p53突变,损害p53肿瘤抑制活性。p53的活性也受翻译后修饰的调控,如磷酸化、乙酰化和泛素化了解p53调控的机制可能会拓宽癌症患者的治疗策略,以提高p53的活性。
机理模式图(图源自Cell)
该研究进行了CRISPR筛选,发现AARS1是细胞内乳酸感应器,直接结合乳酸并催化全局赖氨酸乳酸化,包括p53。通过ATP依赖性乳酸- AMP的形成,AARS1将乳酸转移到赖氨酸残基共价结合,并介导蛋白质组范围赖氨酸乳酸基的形成。该研究发现大肠杆菌AlaRS (EcAlaRS)也能催化真核蛋白质组和p53的乳酸化,这表明AARS1的乳酸转移酶活性是一种古老而保守的功能。
AARS1介导其DNA结合域(DBD)的位点特异性p53乳酸化,阻止p53与含有p53应答元件(p53RE-DNA)的DNA结合,从而抑制p53液-液相分离(LLPS)和转录。这项工作还提供了一种利用β-丙氨酸阻止p53乳酸化的方法,β-丙氨酸与乳酸竞争结合AARS1,从而加强癌症化疗。总之,这些研究拓展了蛋白质乳酸化急需的基础知识,揭示了代谢物乳酸与肿瘤发生和发展之间的直接相互作用。
论文信息:https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0
来源:iNature等
(本文转载自谷粉学术 ,如有侵权请电话联系13810995524)
* 文章为作者独立观点,不代表MBAChina立场。采编部邮箱:news@mbachina.com,欢迎交流与合作。
热门推荐
备考交流
最新动态
- 985大学,揭牌全国重点实验室! 2024-05-06
- 教育部原司长,任211党委书记! 2024-05-06
- 2300余亩!新“理工大学”,要来了! 2024-05-06
活动日历
- 01月
- 02月
- 03月
- 04月
- 05月
- 06月
- 07月
- 08月
- 09月
- 10月
- 11月
- 12月
- 05/04 报名 | “中国经济变局下的企业风险管理”复旦大学李若山教授公开课暨联合宣讲会
- 05/08 集赞赢取精美礼品 | 面试诀窍、备考经历、海外交换,报名5月8日面试圆桌派,用10个问题揭秘三位高分学长的备考秘籍!
- 05/12 招生工作|浙工大校园开放日暨MBA、MEM项目宣讲会通知
- 05/12 「复旦大学 EMBA 项目」与「复旦-台大 EMBA 项目」介绍会 | 活动预告
- 05/17 限时抢位!长江商学院MBA项目5月北京体验课
- 05/18 5月18日 | 全国首场中国商学院招生巡展暨2025招生政策发布会(北京站)重磅来袭!
- 05/18 5月18日 | 北京体育大学邀您参加中国商学院招生巡展暨2025招生政策发布会(北京站)
- 05/18 5月18日 | 中国矿业大学(北京)邀您参加中国商学院招生巡展暨2025招生政策发布会(北京站)
- 05/18 5月18日 | 北京师范大学邀您参加中国商学院招生巡展暨2025招生政策发布会(北京站)
- 05/18 5月18日 | 天津大学邀您参加中国商学院招生巡展暨2025招生政策发布会(北京站)