10月3日，我校生命科学与医药学院付彩云教授课题组在国际知名期刊《Advanced Science》在线发表了题为“A novel mechanism of endoplasmic reticulum stress- and c-Myc-degradation-mediated therapeutic benefits of anti-neurokinin-1 receptor drugs in colorectal cancer”的研究论文。付彩云为文本的唯一通讯作者。付彩云指导的硕士研究生施越（2015级硕士，目前在西湖大学攻读博士学位）、解放军第九〇三医院王喜主任、付彩云指导的硕士研究生蒙月明和马俊杰为本文共同第一作者。本研究还得到了澳洲Peter MacCallum Cancer Centre的Jian Kang博士，瑞典Karolinska Institute的Yihai Cao教授的大力支持。

DOI：https://doi.org/10.1002/advs.202101936

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是第三大最常见的癌症，死亡率在所有癌症中高居第二位。50岁以下年轻成人的CRC发病率尤其严峻，自1995年以来每年增加2.2%。结直肠癌目前标准疗法包括手术、化疗和放疗，CRC患者的5年相对生存率为65%；然而，它在IV期CRC患者中则下降到12%。结直肠癌的临床治疗一直存在着高效特异靶向药物稀缺、化疗药物有效率低且毒副作用大、化疗耐药性逆转等临床难点问题，严重制约了CRC患者预后的改善。因此，了解CRC的发病机制和开发新疗法是CRC患者尚未满足的临床需求。

付彩云团队在研究中发现：临床用来治疗化疗后恶心和呕吐的神经激肽受体1（NK-1R）拮抗剂在体外和体内均能诱导结直肠癌细胞发生凋亡，其分子机制是通过内质网应激、ERK信号失活以及下游c-Myc蛋白降解来介导的，且PERK-eIF2α-ATF4-CHOP内质网应激信号轴激活介导细胞毒性的新机制有助于增强结直肠癌细胞的化疗敏感性和逆转化疗耐药性。这些新颖的发现拓展了人们对NK-1R介导的GPCR信号转导下游分子事件的认识，为结直肠癌的诊治提供了新靶点和新药物，也为临床通过将阿瑞匹坦老药新用来惠及结直肠癌新发及复发耐药的患者提供了坚实的理论基础。

NK-1R拮抗剂诱导结直肠癌细胞凋亡的分子机制图

在该项工作中，研究人员首先发现NK-1R在结直肠癌患者肿瘤组织切片及结直肠癌细胞系中均显著高表达，用NK-1R拮抗剂SR140333和阿瑞匹坦靶向阻断NK-1R，在体内外显著抑制了结直肠癌细胞增殖并诱导细胞凋亡，该凋亡诱导作用是通过内质网钙释放和PERK-ATF4-CHOP内质网应激信号通路的激活，随后抑制ERK-c-Myc信号转导而介导的。更为重要的是，阻断NK-1R增加了结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性，并通过诱导内质网应激和抑制ERK-c-Myc信号通路在体外和体内克服对化疗药物的耐药性。总之，该论文揭示了GPCR家族成员NK-1R在介导细胞凋亡过程中的新机制，拓展了人们对靶向NK-1R介导的GPCR信号通路下游分子事件的认识，发掘了NK-1R为结肠癌诊治新靶点、以及NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦老药新用在结直肠癌治疗中的新用途，促进了合理设计临床实验来检测阿瑞匹坦等NK-1R拮抗剂在结直肠癌治疗中的效果，特别是在化疗耐药的结直肠癌患者中的用途。

付彩云简介

付彩云，博士，教授，博导，生命科学与医药学院副院长，多肽及蛋白药物研究所所长。2008年博士毕业于兰州大学生命科学学院，师从王锐院士。同年入职浙江理工大学生命科学与医药学院工作至今。

近五年，围绕多肽类新药创制合成生物学与肿瘤靶向治疗领域，付彩云以最后通讯或第一作者（含共同）取得的主要学术成果包括：（1）创建了多肽及蛋白药物在体条件下的半衰期延长、实时动态监测和蛋白互作的3种合成生物学新技术，使得改造后的多肽和蛋白具有新的功能，为相关蛋白和多肽研究提供新探针，为药物长效和互作机制提供新方法；J Am Chem Soc (IF: 15.419, 2018a, 2018b，2篇)，Angew Chem Int Ed (IF: 15.336, 2019)（2）揭示并明确了髓系白血病和结直肠癌治疗的新机制和诊治潜在新靶点；Proc Natl Acad Sci USA (IF: 11.205, 2019)，Adv Sci (IF: 16.806，2021)（3）发掘了用于髓系白血病治疗的新的多肽药物并阐明了其分子机制，对该领域的国内外研究进展进行了总结与点评。Signal Transduct Target Ther (IF: 18.187，2021，2020，2019，2018，4篇) （4）在肿瘤靶向治疗药物研发、髓系白血病标志物鉴定领域以第一发明人授权国家发明专利9项（应用转化4项）。

付彩云入选教育部“长江学者奖励计划”青年学者，浙江省“万人计划”科技创新领军人才、浙江省高等学校“院士结对培养青年英才”计划等人才项目。获教育部霍英东教育基金会高等院校青年教师奖，中国科技期刊卓越行动计划领军期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志优秀编委，浙江省巾帼建功标兵等荣誉。主持国家自然科学基金3项。应邀担任中国科技期刊卓越行动计划领军期刊《Signal Transduct Target Ther》杂志编委（2020-2023），《J Mol Cell Biol》首批青年编委（2020-2023），《Front Pharmacol》杂志Topic主编（2019-2021）等。应邀担任中国细胞生物学学会青年工作委员会委员和细胞死亡分会委员、中国医药生物技术协会合成生物学分会委员、中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员等。付彩云为中国科协十大代表，其“关于促进我省山区26县生物医药产业高质量发展的对策建议”要报得到了省领导的批示。

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内容来源 /生命科学与医药学院

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