【MBAChina网讯】生命学院黄善金课题组发文报道花粉管顶端微丝聚合控制机制

药学院2014级本科生唐子琦在《自然·通讯》合作发文

地学系张强与环境学院贺克斌研究组发文揭示减排和气象条件变化对北京空气质量改善的贡献

电子系薛晓晓、郑小平、周炳琨合作团队发文报道超级效率时间孤子

医学院布莱恩·科比尔卡研究组揭示G蛋白偶联受体-G蛋白复合物形成过程

自动化系李梢课题组发现胃癌极早期细胞标志物

物理系张广铭教授课题组在量子拓扑相变理论方面取得重要进展

来源：清华大学

清华生命学院黄善金课题组发文报道花粉管顶端微丝聚合控制机制

5月23日，清华大学生命学院黄善金课题组在《美国科学院院刊》（PNAS）发表了题为“腺苷酸环化酶相关蛋白1介导的花粉管顶端微丝聚合机制”（Mechanism of CAP1-mediated Apical Actin Polymerization in Pollen Tubes）的研究论文。该论文综合生物化学、遗传学和活体成像技术揭示了腺苷酸环化酶相关蛋白1（adenylyl cyclase associated protein 1; CAP1）通过产生可聚合的单体肌动蛋白（G-actin）控制花粉管顶端从质膜上产生的微丝聚合。

开花植物的花粉管生长是一种顶端生长方式，通过其顶端生长把两个不能运动的精细胞输送到胚珠进行双受精。花粉管生长非常快速，几十年来，国际上有很多研究组在探讨花粉管快速顶端生长机制。黄善金课题组以拟南芥花粉管为细胞学系统研究花粉管生长的调控机制，其中重点解析微丝骨架在控制花粉管生长过程中的功能和作用机制。一直以来，微丝骨架在花粉管生长过程中的重要性得到了人们的广泛认可和关注，但微丝在花粉管顶端是否存在一直存在争论。另外，如果花粉管顶端存在微丝，那些微丝从哪里产生以及在空间上形成怎样的排布也期待揭示。相关问题的回答将丰富人们对花粉管生长调控机制的理解。运用活体微丝显微成像技术并结合利用一些花粉管微丝动态出现缺陷的突变体，黄善金课题组早期的观察发现花粉管顶端存在着一个高度动态的微丝群体，并证明了这些微丝主要是从花粉管顶端质膜上聚合而来。

▲CAP1调控花粉管顶端微丝聚合作用模型

黄善金课题组后续的研究证明，微丝从花粉管顶端质膜的聚合主要是由formin/profilin元件所控制。由于推测花粉管中G-actin主要以G-actin-profilin复合体的形式存在，产生和维持一个可聚合的ATP-G-actin-profilin复合体库是花粉管顶端微丝聚合调控模型中的关键步骤。相比动物profilins能够促进G-actin的核苷酸交换，植物profilins缺乏或抑制G-actin的核苷酸交换，解聚的ADP-G-actin必须先转换成ATP-G-actin然后再转交给profilin形成ATP-G-actin-profilin复合体才能重新进入微丝聚合循环。另外，由于微丝解聚因子（actin-depolymerizing factor; ADF）是花粉管微丝骨架动态转换的关键因子，解聚的G-actin应该主要以ADP-G-actin-ADF复合体的形式存在。由于ADF偏好结合ADP-G-actin并抑制其核苷酸交换，如何使ADP-G-actin和ADF解离并使其转化为ATP-G-actin至关重要。

在本研究中，黄善金课题组发现CAP1能够和花粉ADF和profilin协作在体内和体外促进G-actin核苷酸交换和微丝动态转换。进一步的研究发现CAP1主要通过其氨基末端和ADF协作促进微丝动态转换并帮助ADP-G-actin从ADF上解离；CAP1接着通过其羧基末端促进ADP-G-actin核苷酸交换产生ATP-G-actin，最后传递给profilin形成ATP-G-actin-profilin复合体用于支持锚定在质膜上的formin蛋白介导的微丝聚合（见上图）。总之，本研究系统地阐释了CAP1作为中间分子在ADF和profilin之间发挥功能，进而在花粉管微丝聚合和解聚过程中起到了核心的作用。该研究加深了人们对花粉管顶端微丝聚合和解聚机制的理解。

清华大学生命学院黄善金研究员为本文的通讯作者，黄善金课题组的博士后蒋玉祥、已毕业博士生常明和博士研究生兰亚仙为本文的共同第一作者。

论文链接：

https://www.pnas.org/content/early/2019/05/22/1821639116

清华药学院2014级本科生唐子琦在《自然·通讯》合作发文

提出检测人脑组织中β-淀粉样蛋白斑块新方法

5月15日，清华大学药学院2014级本科生唐子琦在优秀本科生国际交流项目（2017年8月-2019年5月）中赴加州大学旧金山分校交流学习期间以第一作者身份在《自然·通讯》在线发表了题为《基于卷积神经网络对阿尔兹海默症病理学的可解释性分类》（Interpretable classification of Alzheimer’s disease pathologies with a convolutional neural network pipeline）的研究论文，首次报道了利用深度学习算法自动且有效地对阿尔兹海默症患者大脑中的β-淀粉样蛋白斑块（Amyloid-β plaque）和血管异常进行病理学分析的新方法，使得自动检测阿尔兹海默症关键部分成为可能。

阿尔兹海默症是痴呆症中最常见的一种，但对该疾病成因和治疗方面的研究进展十分缓慢。β-淀粉样蛋白斑块作为阿尔兹海默症的病理学标志之一，是神经病理学中的重要研究对象，但识别和分析大量人脑组织样本中不同形态的β-淀粉样蛋白斑块沉淀十分困难且耗时。

▲CNN模型在不同尺度上对人脑切片中病理学特征的预测

为了增强对阿尔兹海默症病理学的分析能力，研究人员设计了一个卷积神经网络（CNN）模型。CNN是一种深度学习算法，能够从大量数据中提取潜在的规律和模式，并据此对新的数据进行预测。为了获得足够的数据来训练CNN进行人脑组织病理学分析，研究人员开发了一个网络平台“Blob or Not”，使得病理学家能够高效的标注数以万计的潜在斑块区域图片。研究小组利用由7万张已标注的病理学图片组成的数据集来训练CNN模型，以识别阿尔兹海默症中不同类型的大脑变化，包括区分Cored plaque和Diffuse plaque，以及识别脑血管中的异常病变。

研究结果表明，此算法能够以98.7%的准确率处理整个大脑切片，处理速度只受限于所使用的计算机处理器数量。同时，研究小组对此算法的可靠性和可解释性进行了严格测试，以确保其在生物学分析上是有效的。

在未来，研究人员希望这些算法将成为神经病理学研究的标准部分，帮助病理学家分析大量实验和临床数据，打开精确治疗痴呆症的大门。

该工作由加州大学旧金山分校的麦克·凯泽尔(Michael Keiser)课题组和加州大学戴维斯分校的布列塔尼·达格(Brittany Dugger)课题组合作完成，麦克·凯泽尔教授和布列塔尼·达格教授为共同通讯作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-019-10212-1

清华地学系张强与环境学院贺克斌研究组发文揭示减排和气象条件变化对北京空气质量改善的贡献

为改善空气质量，我国政府于2013年发布了《大气污染防治行动计划》（即“大气十条”），其中要求2017年北京市年均PMμg/mPMμg/mμg/mPMPM

为回答上述问题，清华大学地球系统科学系张强教授研究组、环境学院贺克斌院士研究组和北京市环境保护监测中心组成的联合研究团队在梳理总结北京五年间空气污染治理措施的基础上，耦合排放清单和大气化学传输模型，量化了气象条件变化、周边区域减排以及北京本地各类减排措施对北京市PM

研究发现，尽管与2017年气象条件与2013年相比更有利于污染清除，但北京本地和周边区域的减排仍然是PMPMPMPMμg/m

▲图1 北京市PM

研究系统分析量化了北京2013-2017年间空气质量改善的驱动因素，证实了“大气十条”实施带来的减排成效。研究同时指出，随着“大气十条”的实施，北京的主要大气污染源构成已经发生了较大变化，未来应采取更有针对性的减排措施并进一步加强区域协同控制，以实现北京及周边区域空气质量的持续改善。

清华大学地球系统科学系硕士生程静为文章的第一作者，地学系张强教授和北京市环境保护监测中心李金香研究员为文章的共同通讯作者。

论文链接：

https://www.atmos-chem-phys.net/19/6125/2019/

清华电子系薛晓晓、郑小平、周炳琨合作团队发文报道超级效率时间孤子

5月13日，清华大学电子工程系薛晓晓助理教授、郑小平教授、周炳琨教授在《自然-光子》

▲图1. 片上集成克尔光学频率梳及其波形、光谱示意图

克尔光频梳简称为克尔梳，它利用微型谐振腔中的非线性光学克尔效应，将单一频率的激光转变为包含大量等间隔频率的宽带光频梳。在锁模状态下，光频梳的各个频率分量之间保持稳定的相位关系，在时域产生一个超短光脉冲序列，称为时间光孤子（图1）。相对于传统的光频梳光源，克尔梳具有体积小、脉冲重复频率高等突出优点，被认为是一项变革性的技术。然而，克尔梳的能量转换效率非常低，通常只能达到几个百分点。极低的能量转换效率成为阻碍克尔梳应用的一大瓶颈。薛晓晓课题组此前在《激光与光子学综述》

▲图2. 双耦合光学谐振腔中的超级效率时间孤子。(A) 器件结构示意图；(B) 工作原理；(C) 传输线RLC网络类比。

在此次报道的研究中，课题组借鉴了经典微波传输线理论中的阻抗变换和匹配方法，提出了对激光能量进行回收再利用的双谐振腔结构（图2），并建立了一组完备的双耦合非线性薛定谔方程，得出了其高效孤子解。在基于光纤环形腔的实验中，课题组实现了接近100%的光能量回收再利用。实验结果与理论分析精确吻合，打破了传统单谐振腔克尔梳的效率瓶颈。高效率片上集成光频梳预期将对小型化光原子钟、微波光子学、大容量光通信、精密光谱测量等应用产生重要推动作用。

薛晓晓助理教授为论文的第一作者和通讯作者，清华大学为唯一完成单位。

论文链接：

http://dx.doi.org/10.1038/s41566-019-0436-0

清华医学院布莱恩·科比尔卡研究组揭示G蛋白偶联受体-G蛋白复合物形成过程

5月9日，清华大学医学院、结构生物学高精尖创新中心布莱恩·科比尔卡（Brian K. Kobilka）教授研究组于《细胞》 （Gs两篇论文相互印证，共同揭示了G蛋白偶联受体与 G蛋白复合物形成的分子机理。

G蛋白偶联受体（GPCR）家族在人体中有800多个成员，在视觉，嗅觉，味觉，以及激素和神经递质的信号转导中发挥着重要的生理功能，同时也是关键的药物研发靶点。GPCR作为膜受体蛋白，对外感知胞外的配体信号，对内结合G蛋白或者Arrestin，将信号向下游传递，调节细胞功能。在激动剂的作用下，GPCR会与二磷酸鸟苷（GDP）结合状态的G蛋白，形成短暂的复合物（GPCR-GGG

▲图1 GPCR与G蛋白复合物形成过程示意图

布莱恩·科比尔卡教授在斯坦福大学的课题组在GPCR结构生物学领域做出了开创性的工作。其于2007年首次获得了beta2肾上腺素受体的非激活态高分辨率结构，并于2011年利用模拟G蛋白的纳米抗体稳定beta2肾上腺素受体的激活态构象，获得了其激活态结构。更于2011年发表了beta2肾上腺素受体与Gs蛋白在无核酸状态下（β2AR-GGGG

相比于非激活态的GPCR，激活态的GPCR结构上最显著的特点在于第六个跨膜螺旋的外移（ 10埃甚至更远的距离）。布莱恩·科比尔卡教授研究组利用多种技术证明：在只有激动剂结合的情况下，beta2 肾上腺素受体无法稳定在激活构象，需要同时在胞内区域有其他蛋白（纳米抗体或者G蛋白）稳定其激活态结构。布莱恩·科比尔卡教授多年以前启动一个课题，试图将Gs蛋白羧基端的肽段融合在beta2 肾上腺素受体的羧基端，以获得其稳定在激活态的结构，但是该课题没有成功。其在清华大学的研究组改进了蛋白编辑策略，将Gs蛋白羧基端的14个氨基酸（GsCT）融合在beta2 肾上腺素受体的胞内第三个环状区域，并引入二硫键将GsCT稳定在其结合位置，最终获得了3.7埃的 beta2 肾上腺素受体激活态下的晶体结构。在该结构中观察到的 Gs蛋白羧基端与受体相互作用的方式不同于2011年解析的β2AR-GsGGs

▲图2 beta2 肾上腺素受体与Gs蛋白C末端的14个氨基酸（GsCT）融合蛋白的晶体结构（A），在该结构中，带电荷的氨基酸E392Gs

同时，研究组获得了2.8埃的GDP结合状态下Gs蛋白（GsGsGsGsGs

▲图3 β2AR与Gs蛋白形成复合物的动态模型。在GsGsGsGs

清华大学医学院布莱恩·科比尔卡教授与刘翔宇博士为本文的共同通讯作者。清华大学刘翔宇博士， 博士生许心宇，以及斯坦福大学Daniel Hilger博士为本文共同第一作者。清华大学医学院刘洪涛博士、孙晓鸥博士、斯坦福大学杜洋博士（即将成为香港中文大学（深圳）科比尔卡新药研究院Tenure-track助理教授）参与了本项研究。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30440-4

清华自动化系李梢课题组发现胃癌极早期细胞标志物

5月7日，清华大学自动化系李梢课题组论文“解析胃癌前病变和早期胃癌的单细胞转录组网络（Dissecting the single-cell transcriptome network underlying gastric premalignant lesions and early gastric cancer）”作为长文发表在国际著名学术期刊《细胞》（该研究通过胃炎和胃早癌患者单细胞测序，首次成功捕捉胃癌发生的单细胞微弱信号及其网络关联，突破性地发现了胃癌极早期细胞标志物，在胃炎癌转化单细胞机制和极早期诊断方面取得重大进展。

▲图1. 胃炎癌转化单细胞图谱。左图为本研究获得的胃炎癌不同阶段50,000余个单细胞特征；右图为从图谱中解析出的包括胃癌极早期细胞在内的胃炎癌转化重要细胞类型及其网络关联

首先，该研究第一次从单细胞层次解析出胃炎癌转化网络机制，为系统揭示胃癌发生的生物学基础提供了一个全新的视角。通过克服微量细胞分离、异质单细胞数据整合等系列技术难点，该研究成功捕获了胃癌前病变及早期胃癌患者胃组织中50,000余个细胞，并对每个细胞进行了转录组检测，建立了迄今最大规模的人体胃组织单细胞图谱。进而，对图谱中单个细胞的特征进行深入计算解析，从中识别出包括胃癌极早期细胞在内的胃炎癌转化过程中17种重要细胞类型，并建立了不同细胞类型之间的定量关联关系，首次构建出胃炎癌转化单细胞网络。基于该网络，作者发现不同类型上皮细胞在胃炎癌转化过程中呈现出“炎症增强-代谢加剧-细胞增殖增加”的共性特征。

同时，一些代表性细胞类型也呈现出个性特征，如胃腺底细胞在胃炎向胃癌转化的过程中会获得细胞干性，提示其可能是介导胃炎癌转化的重要细胞类型。有趣的是，从单细胞网络中新发现的一些分子特征，被课题组前期自主研制的、基于关系推断的致病基因算法CIPHER成功预测，表明人工智能和生物信息算法在解析机体复杂生物网络上具有很大潜力。

▲图2. 涵盖细胞-分子-生物功能等多层次信息的胃炎癌转化单细胞网络

尤为重要的是，该研究首次发现胃炎肠化早期、胃癌极早期的两种细胞标志物。研究者通过分析在癌前病变阶段呈现出的多种与分化进程相关的细胞亚型，识别出了能标记肠化早期阶段的细胞标志，有望助力胃癌前病变的早期发现。同时，作者通过系统分析胃早癌细胞与其他上皮细胞群之间的网络关联，识别出具有特定分子特征的胃癌极早期细胞群。这类细胞群的出现早于当前临床病理所能识别出的胃癌，为胃癌的极早期精准诊断提供了潜在标志物，也为胃癌极早期干预提供了候选靶点，该文发现的这组胃癌前病变、胃癌极早期标志物已申请发明专利，正在进行试剂盒研制和更大样本的临床验证。同时，李梢课题组前期还发现了能早期干预这类细胞、有望逆转炎癌转化的药食同源中药成分，并获发明专利。

▲图3.首次发现的胃炎肠化早期（A）、胃癌极早期（B）两种细胞标志物

中医药在胃炎、胃癌诊治和“治未病”上积累了丰富的临床实践经验。本文还有一个鲜明特点是对患者进行了中、西医特征的全面诊查，发现纳入研究的患者具有胃灼痛、或大便干燥、或舌苔黄等“胃火”相关的临床表现。因此，本文的研究成果对于中医客观化、精准化也提供了一条全新的途径，为课题组前期发现的中医寒热相关代谢-免疫网络失衡加剧、会促进消化道系统炎癌转化也提供了重要佐证。

自动化系博士生张鹏为论文第一作者，李梢教授为通讯作者，中日友好医院杜时雨大夫在样本采集上提供了重要帮助。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(19)30525-X.pdf

清华物理系张广铭教授课题组在量子拓扑相变理论方面取得重要进展

4月30日，清华大学物理系教授张广铭课题组近期在量子拓扑相变理论方面取得重要进展，在美国物理学会出版的国际权威期刊《物理评论快报》(

在自然界的三维空间中，微观粒子依据其自旋为整数或半整数被划分为玻色子与费米子，它们满足不同的统计规律。然而，在二维空间中，粒子的统计性质可以超越玻色和费米的统计规律，被诺贝尔物理奖得主维尔切克（F. Wilczek）称为“任意子” (anyon)。凝聚态物理学大师安德森（P. W. Anderson）曾指出在量子阻挫磁性系统和铜氧化物高温超导中可能存在一类物态——量子自旋液体，其低能激发准粒子便表现出任意子的行为，准粒子间的相互作用由演生出来的电磁场来传递。这种量子液体的物理性质，已经超越了上个世纪中叶，由诺奖得主朗道（L. Landau）、金兹伯格（V. Ginzburg）、威尔逊（K. Wilson）等人所创立的对称性自发破缺的理论范式。美国麻省理工学院的文小刚教授，在1990年代研究分数量子霍尔态时，指出了这类体系背后的物理本质是大量微观粒子由于强相互作用形成了一种新的有序——量子拓扑序。以往关于这种量子自旋液体的研究大多是基于量子场论的方法与数值计算，直到2003年，科塔耶夫(A. Kitaev)提出了一个二维严格可解的量子自旋模型——环面编码，毋庸置疑地诠释了其基态的拓扑性质和低能准粒子激发的任意子统计性质，首次提出此类系统可用于容错的量子计算，即拓扑量子计算。

▲左图是二维量子拓扑物态 ( Toric Code ) 的基态相图，右图是该模型通过严格的量子--经典对应关系得到二维经典统计模型的相图。

环面编码模型等价于一个描述二维空间中最简单的离散化的电磁场理论，其低能激发包含的准粒子有：电荷e、磁通m、马约拉纳费米子f。虽然电荷与磁通各自满足波色统计，但是根据量子力学中的阿哈诺夫--伯姆(Aharonov-Bohm)效应，电荷围绕磁通量子一圈会产生一个π的相位，从而导致e与m之间出现一个超越常规波色与费米的任意子统计。与我们熟知的真空中的连续化的电磁理论不同，这是一个描述s波超导体的电磁理论：由于电荷对的凝聚，电荷守恒定律下降为电荷数奇偶性的宇称守恒，原本可连续变化的磁通量也被量子化为磁通量子。更为重要的是，这个简单的二维空间的电磁理论具有优美的电磁对偶性，即电荷与磁通互换，保持模型理论的形式不改变。环面编码模型在量子拓扑序的研究中，其地位堪比伊辛（Ising）模型在统计力学中的地位，被广泛用作探索量子拓扑序的试金石。因而，彻底理解其量子相变的机制是建立普适的超越朗道范式的量子拓扑相变的基础。此前的研究主要阐明了电荷凝聚（伴随着磁通禁闭）或者磁通凝聚（伴随着电荷禁闭）的量子拓扑相变。然而，在电磁对偶的路径上，阿哈诺夫—伯姆效应却不容许电荷与磁通同时发生凝聚，其相变机制至今依旧是一个尚未解决的重大谜团。

受到诺贝尔物理奖得主拉福林（R. B. Laughlin）用波函数来刻画分数量子霍尔拓扑物态的启发，清华大学物理系张广铭教授课题组另辟蹊径，从量子波函数的角度来探讨可能的量子拓扑相变的机制。他们借助于张量网络态的表示理论，构造了一个可调控的量子多体波函数，并发现可映射到一个二维严格可解的经典统计模型：阿什肯—特勒（Ashkin-Teller）模型。借助于经典模型的严格解，发现环面编码模型中的量子拓扑态严格对应经典统计模型的“部分有序态”，并可以精准确定拓扑相变的临界位置和量子拓扑相变的微观机制。进一步研究还发现，在电磁对偶的调控路径上，量子波函数会经历一个量子的考斯特里兹—邵勒斯（Kosterlitz-Thouless）相变点，进入无能隙的库仑气体状态，其中电荷之间的屏蔽相互作用演变为长程的库仑相互作用，类似于从超导态到正常电子态的转变。这种库仑气体态在失去电磁对偶后即可发生电荷凝聚或者处于电荷禁闭相，由“退禁闭量子相变”理论刻画，也是超越朗道对称性自发破缺的相变普适类。需要指出的是，考斯特里兹--相变是刻画二维经典系统中的超越朗道相变范式的拓扑相变理论，是由大卫-邵勒斯和迈克尔-考斯特里兹在1973年提出的，并获得2016年诺贝尔物理奖。

论文的第一作者为张广铭教授指导的清华大学物理系2014级博士生朱国毅。

论文链接：

https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.122.176401

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