2月21日，2022年度上海交通大学科技大会颁布了第二届上海交通大学“十大科技进展”评选结果。化学化工学院张万斌团队的“抗新冠病毒药物瑞德西韦的高效不对称催化合成”研究项目入选。

“十大科技进展”评选是学校科技工作改革中的一项重要举措，致力于打造学校高质量科研品牌，以科技创新推进科研工作高水平发展，发掘有潜力的成果，提升科研团队产出重大科研成果的积极性。

项目名称

抗新冠病毒药物瑞德西韦的高效不对称催化合成（新型冠状病毒防治攻关专项）

项目负责人

张万斌

项目完成人

张万斌、王沫、张露、霍小红、张振锋、袁乾家、陈建中、李盼盼、邹雅诗、吴正兴

项目完成单位

上海交通大学 化学化工学院 药学院

项目介绍

自新冠疫情以来，全球累计报告确诊病例>4.2亿，死亡病例590余万，目前仍在急速扩散中。吉利德公司的抗病毒药物Remdesivir（瑞德西韦）因治愈美国首例新冠病毒确诊病例而备受期待。

临床研究表明该药物可以加快临床康复以及减弱转为重症的风险。因此，Remdesivir成为FDA最早批准上市的COVID-19治疗药物并在美国、欧盟和日本等多国销售。截止2021年底销售额达80多亿美元。但是，Remdesivir的合成路线较长，且存在难以分离的磷手性对映异构体，合成效率低，生产成本高，从而导致这些药物远远满足不了新增患者的临床需求。在疫情爆发早期，张万斌教授迅速组建了由10名教师和博士后组成的攻关小组，开展了Remdesivir及其类似物的不对称催化合成研究。

从瑞德西韦的合成路线可以看出，磷手性中心的构建是瑞德西韦合成效率的关键。尽管进入新世纪以来不对称催化领域已经两次被授予诺贝尔化学奖，但磷手性化合物的不对称催化合成一直没能得到解决。2005年张万斌团队就把攻克磷手性化合物的不对称催化合成这一世界性难题作为课题组的主攻方向之一。张万斌团队在210年提出了全新的键角调控设计理念，设计开发了一类从未报道的中心手性双环咪唑催化剂（J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 15939-15941）。该团队利用该类催化剂开发了首例不对称磷酰化反应，并实现了磷手性农药噻唑膦的不对称合成（Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 329-332）。美国Merck公司成功地将这类手性双环咪唑催化剂应用于一类磷手性抗丙肝病毒新药的高效合成，相关论文发表在Science（2017, 356, 426-430）上，并因此获得美国2020年度“绿色化学挑战奖”。最近，该类催化剂被美国威斯康星大学Tang教授应用于磷手性糖苷类前药的高效合成。这类催化剂在结构上包含具有催化活性的咪唑骨架和具有立体控制功能的取代基，是目前唯一适用于不对称磷酰化的催化剂。

基于上述研究基础，为了攻克瑞德西韦传统合成工艺的合成路线长，合成效率低等瓶颈问题，张万斌团队设想是否可以利用自己设计的不对称催化合成代替传统工艺，从而缩短合成路线，避免光学拆分，提高合成效率，降低成本。因此2020年2月上旬，张万斌团队迅速组建了由10名教师和博士后组成的攻关小组。该项目也很快得到学校新型冠状病毒防治攻关专项的经费支持。该团队奋战5个多月，合成了数十个手性双环咪唑催化剂，最终发现含有金刚烷的双环咪唑催化剂效果最好，获得了非常高的产率和选择性，这也是国际上首例瑞德西韦不对称催化合成。该工艺与原合成路线相比减少了2步，避免了拆分工序，反应效率和总收率大幅度提高，降低了合成成本。

相关研究成果申请了三项中国发明专利，该研究成果作为VIP论文，于2020年9月初在线发表于国际化学顶级期刊（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20814-20819）上，并成为该期刊阅读量年度排名第一的研究论文。国内外众多学术网站进行了重点报道。

2021年诺贝尔化学奖获得者德国的List教授在国际著名的合成评述期刊SYNFACT上，为该论文发表了专题评述文章，指出张万斌等成功地实现了瑞德西韦的快速大规模不对称催化合成，有望成为临床用药的工业化生产方案。2021年4月，沃尔夫奖获得者、美国Scripps研究所和台湾中央研究院的翁启惠院士也对该项工作开展了跟进研究。复旦大学陈芬儿院士团队成功地将该合成工艺应用于连续流合成，进一步证明该工艺工业化应用的可能性。该项目得到上海交通大学新型冠状病毒防治攻关专项的大力支持（YG2020YQ13），并在终期考核中被评为优秀。

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投稿邮箱：sjtuscce@sjtu.edu.cn来源：张万斌团队编辑：邱冬胜